该校的办学渊源，可以追溯到明代嘉靖年刑部主事张翀于1559年（距今443年）被贬都匀后创办的鹤楼书院，以及明代万历五年（1577年）吏部给事中、刑部右侍郎邹元标被贬都匀后在都匀创办的南皋书院。

清朝末年（“庚子赔款”后），朝廷主张办新学，光绪二十八年（1902年），都匀知府吴嘉瑞将鹤楼书院改ink" href="https://baike.baidu.com/pic/%E9%BB%94%E5%8D%97%E5%B8%83%E4%BE%9D%E6%97%8F%E8%8B%97%E6%97%8F%E8%87%AA%E6%B2%BB%E5%B7%9E%E9%83%BD%E5%8C%80%E7%AC%AC%E4%B8%80%E4%B8%AD%E5%AD%A6/23494952/0/55e736d12f2eb938aa740b4fdb628535e5dd6f75?fr=lemma&ct=single" target="_blank" title="" style="color: rgb(19, 110, 194); text-decoration-line: none; width: 165px; height: 220px; display: inline !important;">为“速成学堂”。光绪三十一年（1905年），都匀知府潘家怿奉贵州巡抚林绍年之命在鹤楼书院旧址创办都匀府官立中学堂，丁酉举人欧阳朝相（民国元年当选省议会副议长）担任该校首任校长。但不到1年因清政府镇压苗族起义而停办。

1913年，该校恢复办学，改名都匀府八属中学校。

1914年改都匀十县合立中学校。

1923年，改贵州省第一联合县立中学校。

1926年，该校收归省管，校名定为“贵州省立第五中学”，校长是北京高等师范学校毕业的贵州老教育家廖昌斗。

1935年，更名为为贵州省立都匀中学。民国二十九年（1940年），国民党陆军炮兵学校迁至都匀，与省立都匀中学合办，蒋介石任校长。

1958年改为现名。

1960年被确定为全省六所重点中学之一，该校老师并出席了全国文教战线群英会。

1963年，该校被确定为试行《全日制中学暂行工作条例》（草案）的重点中学。

1980年，该校被确定为贵州省首批办好的重点中学之一。

1991年被收入原国家教委主编的《中国名校》一书，同时被列为全国1000所现代教育技术实验学校之一。

2002年通过贵州省省级示范性普通高中评审，成为黔南州第一所省级示范性高中。

2003年秋季学期起，经省教育厅批准，该校面向全省各地、州、市招生。

2010年10月，该校与中国民航飞行学院签署合作办学协议，联合开办“飞行技术专业预备班”。经省教育厅批准，“预备班”于2011年秋季面向全省招生。

2011年11月，中南大学在该校举行“优质生源基地”挂牌仪式，该校成为中南大学的一个生源基地。

2013年，学校提炼了“立志·崇实·担当”的新校训、“放眼世界·自强不息”的教师格言和“视野·意志·品格”的学生格言。

2014年，黔南州委州政府提出“要把都匀一中建成具有国际视野、开放包容、教学质量一流、在全国有影响的省级一类示范性高中”并投资10.65亿元人民币在都匀经济开发区建设新校区。

2016年州人民政府将新一中建设工程列为“州政府十大民生工程”和“贵州省重点建设项目工程”。

2017年12月31日，都匀一中搬迁至新校区办学。新校区占地面积520亩，建筑面积18.45万平方米。最大容量为120个教学班，6000名在校学生。目前在校学生4516人。

2018年，都匀一中整体搬迁入新校区。